Sixto es hijo de dos pastores, originario de la VII zona de la Urbe llamada via Lata, cerca de la actual vía del Corso, donde todavía hay una avenida con este nombre. En realidad se llamaba "Xystus", nombre probablemente de origen griego, que luego se confunde con Sixto, pues en realidad será el séptimo Papa, es decir, el sexto después de Pedro.
Elegido alrededor del 115, a él se le atribuyen ciertamente algunas normas de culto muy importantes. Es Sixto, por ejemplo, quien decide que durante la consagración nadie fuera de los ministros de culto pueda tocar el cáliz sagrado y la patena; también introduce en la misa, después del Prefacio, el rezo del "Santo" en forma conjunta entre el sacerdote y la asamblea y, al parecer, también la fórmula final del "Ite missa est", aunque esto no esté históricamente comprobado.
Parece más seguro que haya establecido que los obispos que han visitado la Santa Sede deban volver a sus diócesis con una carta del Papa que demuestre su plena comunión con el sucesor de Pedro. No es seguro, finalmente, si fue él quien introdujo el uso del agua en el rito eucarístico y del agua bendita para las abluciones, mientras que se le atribuyen dos cartas sobre cuestiones doctrinales: una sobre la Santísima Trinidad, la otra sobre la primacía del obispo de Roma, que sin embargo algunos consideran apócrifas.
Durante su Papado probablemente comenzaron los primeros enfrentamientos con las Iglesias Orientales, mientras que parece que fue él quien envió a los primeros misioneros a evangelizar la Galia, incluyendo a San Pellegrino.
Sixto muere alrededor de 125, posiblemente decapitado, y es inicialmente indicado como un mártir. Sin embargo, como no se conocen más detalles sobre su martirio, el Calendario Universal de la Iglesia no lo incluye actualmente entre los mártires. Inicialmente enterrado en la necrópolis del Vaticano, diez siglos después de su muerte sus restos son transportados a Alatri.
Desde entonces, esta ciudad se disputa con la cercana ciudad de Alife - en la zona de Caserta - San Sixto como patrón. En realidad, según las últimas verificaciones, reliquias de su cuerpo se conservan en ambas. Hay también reliquias atribuibles a San Sixto I en la iglesia del mismo nombre en la Vía Appia de Roma e incluso en una capilla de la Catedral de la Asunción de Savona, donadas a la ciudad por el Papa Pablo V.
Hay que decir que, en concreto, sobre el papa San Sixto I, la primera noticia de su existencia y pontificado la proporciona San Ireneo que, en su obra Adversus haereses (III, 3), nos da la lista de los sucesores de San Pedro y en ella Sixto ocupa el sexto lugar. Según esa misma lista sucedió al Papa San Alejandro I. El obispo historiador Eusebio de Cesarea, en su Historia eclesiástica (IV, 5), señala que estuvo unos diez años de papa, pudiendo datarse su muerte alrededor del año 128.
Y casi no hay más noticias biográficas de San Sixto, puesto que las proporcionadas por el Liber pontificales no están acreditadas ante la crítica.
Para el Martirologio Romano, en su reseña del 3 de abril, San Sixto I fue papa en tiempos del emperador Adriano y, gobernó egregiamente la Iglesia, y sufrió martirio en tiempos de Antonino Pío. Baronio en la edición original del Martirologio situó a este santo el 6 de abril, y luego en posterior edición del mismo ha sido pasado al día 3. En sus notas Baronio dice que se vean las obras atribuidas a San Sixto en sus Anales eclesiásticos.
Estas obras hoy se consideran legendarias, tales como varias cartas y algunas disposiciones litúrgicas y disciplinares. No se comprueba históricamente su martirio, pudiendo en cambio decirse, sobre la base de lo que dice Ireneo, que ni él ni sus sucesores siguieron la costumbre de los obispos de Asia en lo referente a la celebración de la Pascua, pero sin que se rompiera la comunión con ellos. Se cree que fue romano, hijo de Pastor, de la región de Via Lata.
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