La veneración que tenía por él duró toda la vida. Terminada su excelente preparación en las letras sagradas y profanas, Gregorio tomó el oficio de retórico y se casó con una joven llamada Teosebeia. Cuando era ya lector en la Iglesia, aceptó el puesto de profesor de retórica, disciplina en la que era muy versado. Gregorio no encontró el cargo muy de su gusto, pues sus alumnos se interesaban más en las glorias militares, que en las académicas. San Gregorio de Nazianzo le escribió una dura carta, en la que le exhortaba a renunciar a «ese infame honor». La carta tuvo el efecto apetecido. Gregorio volvió al servicio de la Iglesia y fue ordenado sacerdote.
Algunos autores llegan a decir que dejó de vivir con su esposa, pero la afirmación carece de fundamento. En aquella época, el celibato sacerdotal no era de precepto ni siquiera en la Iglesia de occidente; en todo caso, no sabemos con certeza si Teosebeia siguió viviendo con san Gregorio o si entró en el convento de santa Macrina. San Gregorio de Nazianzo, que profesaba el mayor respeto a Teosebeia, la llamaba su «santa y bendita hermana» y en el panegírico que pronunció a su muerte, la califica de «gloria de la Iglesia y bendición de nuestra generación».
Según parece, san Gregorio pasó sus primeros años de sacerdocio en el retiro, tal vez en Iris del Ponto. Entre tanto, su hermano Basilio, que era obispo de Cesárea, tenía que hacer frente a la herejía y a la oposición; entre sus enemigos se contaba su propio tío, Gregorio, obispo del Ponto. Esta división en el seno de la familia escandalizó profundamente al joven Gregorio, el cual, con la intención de hacer la paz, falsificó una carta de reconciliación de su tío a su hermano. Naturalmente el fraude se descubrió pronto; san Basilio reprendió a su hermano, por más que el incidente no dejó de divertirle un tanto.
Parece que san Basilio fue quien sugirió el nombre de su hermano para que ocupase la sede de Nisa en 372, pues su política consistía en hacer nombrar prelados ortodoxos en las regiones cercanas a su diócesis para combatir eficazmente la herejía. Así pues, el mismo san Basilio consagró a su hermano, muy contra la voluntad de éste, como obispo de la sede en los confines de la Baja Armenia. Las dificultades empezaron a surgir cuando san Gregorio llegó a Nisa.
La ciudad estaba llena de arrianos y uno de los miembros de la corte del emperador había tratado de hacer que se nombrara obispo de la diócesis a un amigo suyo. A pesar de toda su buena voluntad, san Gregorio carecía de tacto y no tenía la menor noción de cómo se gobernaba una diócesis. Con la intención de ayudar a su hermano Basilio, convocó un sínodo de obispos de la provincia de Ancira; pero como Gregorio no supo manejar a los delegados, el sínodo hizo más mal que bien a su hermano. Nada tiene, pues, de extraño que Basilio se haya opuesto al nombramiento de san Gregorio como delegado ante el Papa san Dámaso, diciendo que carecía de experiencia en los asuntos eclesiásticos y era muy mal diplomático.
Apoyado por los arrianos, Demóstenes, gobernador del Ponto, convocó a una reunión, en la que un tal Filocarres acusó a san Gregorio de abuso de las propiedades de la Iglesia y de irregularidad en su elección episcopal. Este se dejó arrestar por los soldados, sin oponer resistencia, pero después consiguió escapar de la brutalidad de sus carceleros y refugiarse en sitio seguro. Sus enemigos alegaron que su fuga era la señal de su culpabilidad; pero san Basilio escribióuna violenta carta para hacer notar que el tesorero de la Iglesia había declarado inocente a Gregorio. No obstante eso, un sínodo de obispos de Galacia y del Ponto depuso a san Gregorio, quien anduvo errante hasta el año 378, cuando el emperador Graciano arrojó de la sede al usurpador y llamó al desterrado. El pueblo le recibió con un gran júbilo, que poco después quedó empañado por la muerte de san Basilio y la de santa Macrina. San Gregorio presintió la muerte de su hermana y, la víspera, tuvo con ella una larga conversación, que más tarde relató en sus escritos.
A la muerte de san Basilio, la influencia de san Gregorio empezó a aumentar, lo mismo que su actividad; asistió al Concilio de Antioquía, convocado contra los errores de los melecianos; los obispos ahí reunidos le enviaron a Palestina y Arabia con la misión de poner fin a los desórdenes que la herejía meleciana había provocado. Para facilitar su trabajo, el emperadorle concedió el libre uso de los caballos y carruajes del correo imperial. San Gregorio ocupó un sitio muy destacado en el Concilio ecuménico de Constantinopla, el año 381.
Era considerado como «la columna de la Iglesia»; estar de su parte era estar con la ortodoxia. El Concilio, que había sido convocado por el emperador Teodosio, manifestó su conformidad con el credo de Nicea y combatió el arrianismo. La asamblea confió a san Gregorio una especie de derecho inquisitorial sobre el Ponto. Hacia el fin de su vida, el santo visitó nuevamente Palestina; los abusos de los peregrinos y la atmósfera herética que encontró allí le llevaron a la conclusión de que, en tales condiciones, las peregrinaciones no constituían una devoción recomendable. En una carta o tratado sobre las peregrinaciones a Jerusalén hace notar que éstas no constituyen un precepto evangélico y añade que él personalmente no había sacado ningún provecho de la visita a los Santos Lugares.
El emperador designó tres diócesis supremas en oriente: la de Gregorio de Nisa, la de Heladio de Cesárea y la de Otreyo de Mitilene. Este honor ganó a san Gregorio la envidia y mala voluntad de Heladio, quien se consideraba como obispo metropolitano y llevó a mal que otro prelado fuese su igual. En una de sus cartas, el santo describe la falta de cortesía con que Heladio le había tratado.
Pero en Constantinopla era muy honrado y consultado. Ahí predicó las oraciones fúnebres de san Melecio de Antioquía, de la princesa Pulqueria y de la emperatriz Flaccila, así como un sermón con motivo de la entronización de san Gregorio de Nazianzo. Más tarde predicó también el sermón de la dedicación de la gran iglesia que el prefecto Rufino había erigido cerca de Calcedonia. Es cosa cierta que san Gregorio vivió hasta edad muy avanzada, pero ignoramos la fecha exacta de su muerte.
La veneración de que san Gregorio fue objeto durante su vida y después de su muerte, no tiene eco entre los escritores eclesiásticos modernos, quienes ven en él menos al enemigo del arrianismo, que al causante principal de las cláusulas que el Concilio de Constantinopla insertó en el Credo de Nicea. En todo caso, debemos reconocer que san Gregorio ejerció una gran influencia sobre el segundo Concilio ecuménico y que su ortodoxia es indiscutible. Pero hay que admitir igualmente que se inclinaba a la doctrina universalista, donde se sostiene que todas las cosas serán restauradas en Cristo al fin del mundo. Los escritos del santo demuestran que conocía a fondo a los filósofos paganos. San Gregorio utilizó a Platón, de la misma manera que los escolásticos usaron a Aristóteles.
La influencia de Orígenes se deja sentir en sus escritos para los que adoptó, en gran parte, las interpretaciones alegóricas de la Sagrada Escritura. Sus obras literarias, admirables por la elegancia del lenguaje, ofrecen una síntesis exacta de la fe cristiana y son particularmente interesantes por la mezcla de ideas ordinarias con especulaciones místicas y poéticas muy complicadas. Entre las numerosas obras del santo, se destacan el «Discurso Catequético» o instrucción sobre le fe, dos libros contra Eunomio y Apolinar, que constituyen una fuente muy importante para el estudio de las doctrinas de esos dos herejes y muchos comentarios sobre la Sagrada Escritura.
Entre las obras ascéticas, hay que mencionar el libro sobre la virginidad, muchos sermones sobre la vida y la conducta del cristiano, así como numerosos panegíricos. Uno de éstos narra la vida y la muerte de santa Macrina; otro, la de tres damas de Jerusalén y un tercero describe en forma muy moderna las bellezas de una «villa» en Galacia donde estuvo san Gregorio. Tanto san Gregorio como san Basilio poseían un sentido de las bellezas naturales que se encuentra muy de cuando en cuando entre los escritores de los primeros siglos.
